Lê Quý Đôn sinh năm Bính Ngọ 1726, và mất năm Giáp Thìn 1784, tên là Lê Danh Phương, tự Doãn Hậu, hiệu Quế Đường, người làng Diên Hà, huyện Diên Hà, trấn Sơn Nam (ngày nay là thôn Phú Hiếu, xã Độc Lập, huyện Hưng Hà, tỉnh Thái Bình). Thân sinh là Lê Trọng Thứ đỗ tTiến sỹ năm Giáp thìn 1724, làm quan đến Hình bộ Thượng Thư, thân Mẫu là người họ Trương.

Thưở nhỏ Lê Quý Đôn nổi tiếng là thần đồng, năm 2 tuổi, đã đọc được chữ Hán là chữ “Vô”. Cha ông rất lấy ngạc nhiên. Lên 5 tuổi Lê Quý Đôn đã đọc được nhiều bài trong Kinh Thi. Năm 10 tuổi ông học sử và Kinh Dịch, đọc hết Tứ Thư, Ngũ Kinh, và đã đọc đến Bách gia chư tử. Ông đọc hết sách ở trong nhà, cha ông phải lên kinh thành mượn sách của bạn bè về cho ông đọc.

Năm Kỷ Mùi 1739, Lê Quý Đôn 13 tuổi, ông lên kinh thành Thăng Long và theo học với tiến sỹ Lê Kiều (1691-1760), người sau này đã gả con gái cho Lê Quý Đôn.

Năm Canh Thân 1640, cuộc khởi nghĩa của Nguyễn Danh Phương nổ ra, để không bị ảnh hưởng đến con mình, tiến sỹ Lê Trọng Thứ liền đổi tên Lê Danh Phương thành tên Lê Quý Đôn, và tù đó cái tên này gắn liền với tên tuổi và sự nghiệp của ông.

Năm Quý Hợi 1643, kỳ thi hương năm đó Lê Quý Đôn mới 17 tuổi, đỗ giải nguyên, nhưng những năm tiếp theo ông đi thi đều “lạc đệ” (thi trượt).

Mãi đến khoa thi năm Nhân Thân 1752, Lê Quý Đôn mới đỗ đầu kỳ thi Hội, vào thi Đình, ông đỗ Bảng nhãn, tức là đỗ đầu (khoa thi này không lấy Trạng nguyên).

Sau khi đỗ Bảng nhãn, Lê Quý Đôn được bổ chức Hàn Lâm viện Thừa chỉ.

Năm 1756 ông được cử đi liêm phóng Sơn Nam. Cũng trong năm đó, ông được cử sang phủ chúa Trịnh, trong coi việc quân sự, ngay sau đó ông lại được cử đi hiệp đồng với các đạo Sơn Tây, Tuyên Quang, Hưng Hóa… Lê Quý Đôn còn đem quân đi đánh dẹp Nghĩa quân Hoàng Công Chất.

Năm Đinh Sửu 1757, Lê Qý Đôn được thăng lên chức Hàn lâm viện Thị Giảng.

Năm Canh Thìn 1760, vua Lê Ý Tông (1718-1760) mất, Lê Qý Đôn cùng Trần Huy Mật được cử dẫn đầu một phái đoàn sang nhà Thanh (Trung Quốc) báo tang và dâng lễ cống, vua nhà Thanh lúc đó là Càn Long (1711-1799).

Năm 1761, phái đoàn nước Đại Việt do Lê Qý Đôn làm Chánh sứ đến Bắc Kinh, vào yết kiến vua Càn Long. Nghe tiếng trong phái đoàn sứ thần Đại Việt có Lê Quý Đôn nổi tiếng là kỳ tài, các nho thần nhà Thanh như bộ binh Thượng thư Lương Thi Chính, công bộ Thượng thư Quy Hữu Quang và nhiều nho thần khác đã đến sứ quán Đại Việt thăm Lê Quý Đôn, nhưng thực chất là để thử tài của Lê Quý Đôn. Các câu hỏi của nho thần của nhà Thanh, Lê Quý Đôn đều đối đáp trôi chảy và họ đều phải phục tài của ông.

Khi làm lễ ở Hồng Lô Tư, Lê Quý Đôn gặp sứ thần của Triều Tiên là Hồng Khải Hy, Triệu Vinh Kiến và Lý Hưng Trung… Lê Quý Đôn đã làm thơ tặng họ, nói cho họ hiểu thêm về gowin99 , văn minh nước Đại Việt, và còn cho họ xem bộ Thánh mô hiền phạm lục, bộ Quần thư khảo biện và tập Tiêu Tương bách vịnh.

Trong quá trình đi qua các tỉnh của Trung Quốc đến Bắc Kinh, Lê Quý Đôn thấy trong văn thư của quan lại nhà Thanh dùng những tiếng “Di quan, Di mục” (tức quan lại của xứ mọi rợ) để chỉ xứ thần của Đại Việt nên khi đến Quế Lâm, Lê Quý Đôn viết thư cho cá quan lại nhà Thanh ở tỉnh Quảng Tây phản đối việc dùng những tiếng “Di quan, Di mục” để chỉ sứ nước thần Đại Việt. Đại khái trong thư Lê Quý Đôn nói rằng: “Xưa kia Thuấn ở Tây Di, Nghiêu ở Đông Di, (chỉ hai vị vua cổ xưa của Trung Quốc) chẳng lẽ cũng là man di, mọi rợ cả sao?.

Vậy không nên dùng từ “Di quan, Di mục”. Quan lại nhà Thanh ở Quảng Tây cho ý kiến của Lê Quý Đôn là hợp lẽ phải, liền dâng sớ lên vua Càn Long cho thay đổi cách xưng hô với sứ thần Đại Việt, vua Càn Long đã đồng ý phê chuẩn, và từ đó sứ thần Đại Việt được gọi là “An Nam cống sứ”.

Lê Quý Đôn còn đề nghị nhà Thanh nên bỏ hẳn tiếng “di” để chỉ người Đại Việt và đề nghị này cũng được vua Càn Long chấp thuận. Như vậy về mặt ngoại giao chuyến đi sứ lần này của Lê Quý Đôn, nước ta đã thu được thắng lợi có ý nghĩa hết sức trọng đại đối với lịch sử dân tộc.

Năm Nhâm Ngọ 1762, Lê Quý Đôn đã hoàn thành chuyến đi sứ, trở về nước, ông được cử giữ chức học sỹ ở Bí thư các.

Năm Giáp Thân 1764, ông dâng sớ xin thiết lập pháp chế, sau đó ông được cử đi giữ chức Đốc Đồng ở xứ Kinh Bắc.

Năm Ất Dậu 1765, ông lại được cử đi giữ chức Tham Chính ở xứ Hải Dương, nhưng ông từ chối, xin về nhà “đóng cửa viết sách”.

Năm Đinh Hợi 1767, Lê Quý Đôn lại được khởi dụng, và được giữ chức Thị thư, tham gia biên tập Quốc sử kiêm chức Tư nghiệp Quốc Tử Giám.

Năm 1768, ông hoàn thành xong bộ Toàn Việt thi lục, đây là một bộ sách sưu tầm, biên soạn lớn nhất của Lê Quý Đôn. Bộ sách này được ông biên soạn từ năm 1757, bộ sách này tuyển chọn hàng nghìn bài thơ của hàng trăm tác giả từ thời nhà Lý (1009-1225), đến thời vua Lê Tương Dực (1493-1516), pho sách được biên soạn kỹ lưỡng hơn các hợp tuyển thơ văn trước đó.

Tháng 9 năm 1768, Lê Quý Đôn được cử giữ chức Tán Lý quân vụ cùng với Phan Phái Hầu, đem quân đi đánh dẹp nghĩa quân Lê Dy Mật.

Năm 1769, Lê Duy Mật bị đánh bại buộc phải tự tử. Nhờ có chiến công này, Lê Quý Đôn được thăng lên chức Thị phó Đô ngự sử.

Tháng 7 năm 1769 ông lại được thăng lên chức Công bộ hữu Tthị lang. 

Năm Nhâm Thìn 1772, Lê Quý Đôn được cử đi điều tra tình hình thống khổ của nhân dân ở Lạng Sơn.

Năm 1773, ông lại được giữ chức Bồi Tụng.

Tháng 10 năm Gáp Ngọ 1774, chúa Trịnh Sâm (1737-1782) thân chinh mang quân đi đánh Thuận Hóa (Huế). Lê Quý Đôn là một trong sáu người được chúa Trịnh Sâm trao quyền giữ Thăng Long.

Năm 1775, sau khi đánh chiếm được vùng Thuận Hóa, chúa Trịnh Sâm đem quân trở về Thăng Long, nhân dịp này Lê Quý Đôn được phong lên chức Lại bộ Tả thị lang.

Cũng trong năm này xảy ra vụ con ông là Lê Quý Kiệt đổi quyển thi với Đinh Thời Trung ở trường thi, cả Đinh Thời Trung và Lê Quý Kiệt đều bị hạ ngục, vì là đại thần, nên Lê Quý Đôn được miễn nghị.

Năm Bính Thân 1776, chúa Trịnh Sâm đặt ty trấn ở Thuận Hóa, Bùi Thế Đạt được giữ chức Đốc suất kiêm trấn phủ, Lê Quý Đôn giữ chức Hiệp trấn tham tán quân cơ, ông đã làm nhiệm vụ này được 6 tháng ở Thuận Hóa. Trong 6 tháng đó, ngoài việc phải tổ chức lại chính quyền, chăm lo đời sống kinh tế của dân, ông còn viết Phủ Biên Tạp Lục, đây là một cuốn bách khoa toàn thư địa phương, ghi chép về lịch sử, địa lý tự nhiên, địa lý hành chính, địa lý kinh tế, phong tục tập quán, thơ văn của gowin99 Đàng Trong.

Năm 1777, Lê Quý Đôn còn viết Kiến Văn Tiểu Lục, viết bằng chữ Hán. Thời gian viết sách này, ông đang dạy học ở Quốc Tử Giám và biên soạn quốc sử. Ông đem những ghi chép trước đó, nhờ đọc các sách rồi ghi lại, hoặc do mắt thấy tai nghe trong thời gian làm quan, đi công cán các nơi như đi sứ sang Trung Quốc, đi công cán ở Ai Lao (Lào), đi kinh lý ở các trấn Thuận Hóa, Quảng Nam… Cùng với Vân Đài Loại Ngữ, sách này là một tư liệu mà Lê Quý Đôn chuẩn bị cho việc viết bộ Đại Việt Thông Sử.

Năm Mậu Tuất 1778, Lê Quý Đôn được cử giữ chức Phó đô ngự sử, Hữu thị lang bộ Công, Bồi tụng, Hành tham tụng, sau đó ông xin đổi sang ban võ.

Năm 1779, do bị Hoàng Văn Đồng tố cao, ông bị giáng chức, đến năm 1781, ông lại được phục chức, được cử giữ chức Quốc sử giám tổng tài.

Năm 1782, thân sinh ông là tiến sỹ Lê Trọng thứ mất, ông có ý xin về nghỉ hưu, nhưng chúa Trịnh Sâm không cho, và lại còn cải bố cho ông đi giữ chức Hiệp trấn xứ Nghệ An, sau đó ông lại được gọi về triều giữ chức Công bộ Thượng thư. 

Ngày 14 tháng 4 năm Giáp Thìn 1784, Lê Quý Đôn mất ở quê mẹ tại làng Nguyên Xá, huyện Duy Tiên, tỉnh Hà Nam. Sau khi mất, ông được truy tặng Thượng thư bộ Công. Nhìn chung, cuộc đời làm quan của Lê Quý Đôn là thăng tiến dần đều đều.

Trong cuộc đời và sự nghiệp của mình, ông đã trước tác rất nhiều. Ngày nay những người làm công tác nghiên cứu khoa học lịch sử, hầu hết tất cả đều nhất trí cho rằng Lê Quý Đôn là nhà bác học lớn nhất của Việt Nam trong thế kỷ XVIII.